藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)

第四十八條 應當根據藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統，使生產(chǎn)區?#34892;?#36890;風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級別的不同功能區域(操作間)之間也應當保持適當的壓差梯度。

口服液體和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業(yè)可根據產(chǎn)品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。

無(wú)菌藥品附錄

01 懸浮粒子

第八條 潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標準。

第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區可分為以下4個(gè)級別：
A級：高風(fēng)險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無(wú)菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統在其工作區域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風(fēng)速。
B級：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區所處的背景區域。
C級和D級：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表：

注：

（1）為確認A級潔凈區的級別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0?#34349;的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

（2）在確認級別時(shí)，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0?#34349;懸浮粒子在遠程采樣系統的長(cháng)采樣管中沉降。在單向流系統中，應當采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。

（3）動(dòng)態(tài)測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達到動(dòng)態(tài)的潔凈度級別，但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試。

第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測：
（一）根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風(fēng)險評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監控。
（二）在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進(jìn)行懸浮粒子監測。生產(chǎn)過(guò)程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時(shí)，應當在設備調試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時(shí)發(fā)現所有人為干預、?#21450;l(fā)事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液?#21361;?#20801;許灌裝點(diǎn)≥5.0?#34349;的懸浮粒子出現不符合標準的情況。
（三）在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統。可根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。
（四）懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長(cháng)?#32676;?#24398;管的半徑對測試結果的影響。
（五）日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時(shí)的空氣采樣量不同。
（六）在A(yíng)級潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥5.0 µm的懸浮粒子時(shí)，應當進(jìn)行調查。
（七）生產(chǎn)操作全部結束、操作人員撤出生產(chǎn)現場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導值）自?xún)艉螅?#28500;凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。
（八）應當按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測。監控要求以及警戒限?#32676;?#31998;偏限度可根據操作的性質(zhì)確定，但自?xún)?#26178;(shí)間應當達到規定要求。
（九）應當根據產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。

02 微生物

第十一條 應當對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測，評估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監測的結果。
對表面和操作人員的監測，應當在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監測外，可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。
潔凈區微生物監測的動(dòng)態(tài)標準(1)如下：

注?#28023;?）表中各數值均為平均值。

（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續進(jìn)行監測并累積計數。

原料藥附錄

第三條 非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應當按照D級潔凈區的要求設置。

生物制品附錄

第二十一條 無(wú)菌制劑生產(chǎn)加工區域應當符合潔凈度級別要求，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應當在專(zhuān)門(mén)的區域內進(jìn)行，并保持相對負壓；采用無(wú)菌工藝處理病原體的負壓區或生物安全柜，其周?chē)?#29872;(huán)境應當是相對正壓的潔凈區。

血液制品附錄

第十四條 原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區內進(jìn)行。

第十五條 血漿融漿區域、組分分離區域以及病毒滅活后生產(chǎn)區域應當彼此分開(kāi)，生產(chǎn)設備應當專(zhuān)用，各區域應當有獨立的空氣凈化系統。

第十六條 血液制品生產(chǎn)中，應當采取措施防止病毒去除和/或滅活前、后制品的交叉污染，病毒去除和/或滅活后的制品應當使用隔離的專(zhuān)用生產(chǎn)區域與設備，并使用獨立的空氣凈化系統。

中藥制劑附錄

第十一條 中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進(jìn)行操作，并在線(xiàn)進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產(chǎn)的，其操作環(huán) 境可在非潔凈區；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。

第十三條 浸膏的配料、粉碎、過(guò)篩、混合等操作，其潔凈度級別應 當與其制劑配制操作區的潔凈度級別一致。中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合 后直接入藥的，上述操作的廠(chǎng)房應當能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應當參照潔凈區管理。

第十四條 中藥注射劑濃配前的精制工序應當至少在D級潔凈區內完成。

第十五條 非創(chuàng )傷面外用中藥制劑及其他特殊的中藥制劑可在非潔凈廠(chǎng)房?jì)?#29983;產(chǎn)，但必須進(jìn)行?#34892;?#30340;控制與管理。

放射性藥品附錄

第十條 無(wú)菌放射性藥品生產(chǎn)應當在專(zhuān)門(mén)區域內進(jìn)行，并符合潔凈度級別要求。操作放射性核素應在相對負壓、具備輻射防護措施的封閉環(huán)境下進(jìn)行。操作揮發(fā)性放射性核素還應具有專(zhuān)用設施，排風(fēng)口具備?#34892;?#30340;去污處理措施。即時(shí)標記生產(chǎn)中使用的單向流工作臺可在正壓的情況下操作。無(wú)菌放射性藥品的操作區，其周?chē)?#25033;當是相對正壓的潔凈區。

第十一條 除有充分風(fēng)險評估依據，來(lái)自放射性潔凈區的空氣不可循環(huán)使用。放射性潔凈區的空氣如循環(huán)使用，應采取?#34892;?#25514;施避免污染和交叉污染。即時(shí)標記藥品潔凈區空氣可以循環(huán)使用。

第十五條 放射性藥品的生產(chǎn)操作應當在符合下表中規定的相應級別的潔凈區內進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區內進(jìn)行：

第十六條 動(dòng)態(tài)監測可能造成塵埃粒子計數器損壞、環(huán)境污染等危害時(shí)，可在備調試、維護和模擬操作期間進(jìn)行凈化空氣懸浮粒子和微生物測試。

第十七條 放射性生產(chǎn)區空氣凈化系統的送風(fēng)、壓差應能?#34892;?#38450;止放射性核素外溢。

中藥飲片附錄

第十九條 直接口服飲片的粉碎、過(guò)飾、內包裝等生產(chǎn)區域應按照D級潔凈區的要求設置，企業(yè)應根據產(chǎn)品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。

第二十三條 中藥飲片炮制過(guò)程中產(chǎn)熱產(chǎn)汽的工序，應設置必要的通風(fēng)、除煙、排濕、降溫等設施；揀選、篩選、切制、粉碎等易產(chǎn)塵的工序，應當采取?#34892;?#25514;施，以控?#21697;?#22645;擴散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設備、排風(fēng)設施等。

第二十五條 倉庫內應當配備適當的設施，并采取?#34892;?#25514;施，對溫、濕度進(jìn)行監控，保證中藥材和中藥飲片按照規定條件貯存；貯存易串味、鮮活中藥材應當有適當的設施(如專(zhuān)庫、冷藏設施)。

---想了解更多資訊，歡迎關(guān)注“藥物微生物檢驗”公眾號！---

---客服電話(huà)：13361342702 李老師 （微信同號）---